难治性癫痫的治疗

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难治性癫痫的治疗

帖子 由 Admin 于 周三 三月 17, 2010 12:41 pm

难治性癫痫分级标准
Ⅰ级 3种以上对该发作类型有效的抗癫痫药物单用,在有效治疗期间,合理治疗,仍然有发作或已被证实是耐药的癫痫或癫痫综合征
Ⅱ级 3种以上对该发作类型有效的抗癫痫药物单用和联合用药,在有效治疗期间,合理治疗,仍然有发作或已被证实是耐药的癫痫或癫痫综合征
Ⅲ级 用目前对该发作类型有效的抗癫痫药物,在有效治疗期间,合理用药,仍然有发作或已被证实是耐药的癫痫或癫痫综合征
在临床工作中应当注意的是,由于诊断错误、选药不当、用量不足、依从性差等因素均可造成癫痫难于控制,即所谓“医源性”难治性癫痫,在确诊真正的难治性癫痫时,应逐一除外这些因素。
难治性癫痫的诊断
在确立癫痫诊断的基础上,经过合理的治疗而不能控制的发作,按照目前难治性癫痫的诊断标准,可确立难治性癫痫的诊断。必须注意的是难治性癫痫的诊断必须建立在癫痫诊断成立的基础上,同时要排除以下因素引起的“难治”。
诊断错误
癫痫的诊断是回顾性的,如果过分的依赖原来的病例资料和检查,有可能导致诊断错误。因此,对于临床治疗效果不好的病例,均应注意是否有可能是初次诊断的不正确,需要对诊断进行重新评价。
详细、准确的病史,是确立癫痫诊断及进行发作分类的依据,定期、规范的脑电图检查是诊断癫痫的首选检查,而视频脑电图及长程脑电图检查在诊断及鉴别诊断方面,尤其是与非痫性”发作性疾病,如晕厥、不自主运动、偏头痛、屏气发作、精神病,等鉴别时具有重要意义。因此,在随诊的过程中,应阶段性地验证诊断,定期地确认其发作类型及综合征诊断,并隔期复查脑电图,并通过临床治疗效果验证初始诊断正确与否。
某些原因导致的癫痫发作(如代谢性疾病),也常常因为治疗困难而诊断为“难治性癫痫”。对这类疾病只有针对病因治疗才可有效,故有相关病史的病人,应尽量寻找病因。
治疗
癫痫的治疗是一个长期的过程,对于难治性癫痫的治疗更是如此。癫痫的治疗是一个综合治疗,包括药物治疗、饮食治疗、迷走神经刺激术、外科治疗、心理治疗等,药物治疗是目前主要的治疗方法。
药物治疗
如上所述,在对所谓的“难治性癫痫”病人进行药物治疗前,应明确以下问题:癫痫的诊断是否正确?是哪种类型的癫痫?是什么部位及病因导致的癫痫?在此基础上,应制定一个长期的治疗计划。首先要明确过去曾经用过什么药,剂量多少,用药的长短,效果如何,是否进行过血药浓度的监测,血药浓度是否达到有效血药浓度,从而判断哪些药物可能有效。对于难治性癫痫的治疗,我们应从以下几方面考虑用药。
1、用大剂量抗癫痫药物,以提高脑内药物浓度
目前的研究认为,难治性癫痫的病因可能与多药耐药基因有关,多药耐药基因的存在使脑细胞对抗癫痫药物产生耐受性,脑内抗癫痫药物浓度下降。因此,对于单一的抗癫痫药物治疗,适当加大抗癫痫药物单药治疗的剂量,可以不同程度地提高脑内组织内的药物浓度,达到有效地控制癫痫。Ohtsuka等应用大剂量丙戊酸(血药浓度超过100mg/L)治疗难治性癫痫,其中32.6%病情得到控制,26%疗效获得提高。
2、联合用药
难治性癫痫的一线药物是卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠、巴比妥类、安定类及乙琥胺。在单一的抗癫痫药物治疗效果不满意,无法控制发作者,临床上常采用多药联合治疗,尤其是对有多种发作类型的癫痫患者,联合用药可能取得较满意的疗效。联合用药时应了解各种抗癫痫药物间的相互作用,在原方案中添加药物或从原合用方案中撤除某一种药物都可以引起复杂的血药浓度变化,治疗过程中,应及时注意监测血药浓度,如果不了解联合用药后血药浓度的变化及药物间的相互作用,不及时调整药物的剂量,不但不会增加疗效,反而会增加药物的副作用。
(1)尽量选择少有或没有药物间相互作用的药物
抗癫痫药物的相互作用主要发生在三个环节:① 吸收或排泄的干扰:苯妥英钠和食物同时服用时血药浓度明显减少,因此,服药和进餐至少应相隔2小时以上。②药物在血浆蛋白结合部位的竞争:丙戊酸钠、苯妥英钠的蛋白结合率高,可使其他药物从蛋白结合部位替换出来,使这些药物在血中游离浓度增加,导致药理作用或不良反应增加。③ 药物间的代谢抑制和代谢诱导:如乙琥胺能抑制苯妥英钠代谢。苯妥英钠、苯巴比妥、扑痫酮等为肝酶诱导剂,可促进与其合用药物的代谢,降低合用药物的血药浓度;但这些抗癫痫药物无自身诱导作用,对自身的血药浓度无明显影响。而卡马西平也是肝酶诱导剂,同时有自身诱导作用,长期使用不仅可导致与其合用药物血浓度的下降,也可使卡马西平本身的血药浓度降低。丙戊酸钠为肝酶抑制剂,与其他抗癫痫药物合用时可增加合用药物的血药浓度。
(2)以药理学为依据,尽量不选择作用机制相同的药物
抗癫痫药物可通过结合、灭活受体的不同离子通道而发挥抗痫作用。如,苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠、扑痫酮、拉莫三嗪可结合、灭活钠离子通道;安定类和苯巴比妥能改变对GABA敏感的氯离子通道;乙琥胺和丙戊酸钠改变丘脑神经元T型钙通道。如果选择作用机制相同的药物,有时不但不会增加其疗效,有时还会增加其副作用。
(3)同时要针对发作类型选药,明确不良反应,及时监测血药浓度,注意调整剂量。
目前认为抗癫痫药的有效联合为:①卡马西平(苯妥英钠)+丙戊酸钠;②卡马西平(苯妥英钠、丙戊酸钠)+苯巴比妥;③卡马西平(苯妥英钠、丙戊酸钠)+非氨脂(或加巴喷丁、拉莫三嗪、氨已烯酸)。
新型抗癫痫药物的应用
目前国内外临床应用的抗癫痫新药主要用于难治性癫痫,人们从癫痫机制方面来定向设计和筛选新型抗癫痫药物,主要通过以下三个途径:①增强γ—氨基丁酸及其受体的功能,加强中枢抑制功能;②降低中枢兴奋性氨基酸及其受体的功能,降低神经细胞的兴奋性;③作用于离子通道。新型抗癫痫药物主要有加巴喷丁(Gabapentin, GBP)、拉莫三嗪(Lamotrigine, LTG)、氨已烯酸(Vigabatrin, VGB)、非氨脂(Felbamate, FBM)、奥卡西平(Oxcarbazepine,OCBZ)、托吡酯(Topiramate,TMP)等。现将主要药物介绍如下:
(1)托吡酯(TMP)
商品名妥泰,1996年开始在美国临床应用,化学结构为氨基磺酸取代的单糖,口服吸收快,生物利用度为80%,达峰浓度时间为2小时,半衰期儿童为15小时。托吡酯的作用机制包括阻断电压依赖型钠离子通道;增强GABA介导的抑制作用;通过对谷氨酸受体的红藻氨酸/AMPA亚型的拮抗作用,抑制谷氨酸介导的神经兴奋作用等,并能轻度抑制碳酸酐酶。临床双盲联合用药研究证实托吡酯为广谱抗癫痫新药,对难治性部分性癫痫及全身性癫痫均有效,对Lennox-Gastaut综合征和婴儿痉挛症也有效,对常规抗癫痫或其他抗癫痫新药无效的病人,2/3可用托吡酯治疗。
儿童使用托吡酯治疗时,剂量应逐步加量,从0.5~1mg/(Kg.d)开始,每周或两周增加0.5~1mg/(Kg.d)直至4~8mg/(Kg.d)。对难治性部分性癫痫及Lennox-Gastaut综合征,<5岁剂量为15mg/(Kg.d),>5岁剂量为10mg/Kg.d;婴儿痉挛症从25mg/d开始,逐渐加量,最大可用到24mg/(Kg.d)。托吡酯无严重的副作用,最常见副作用是疲劳、注意力不集中、词语困难、情绪不稳、厌食、体重减低,也可有出汗减少、低热,以小婴儿多见。该药与其他抗癫痫药物无相互作用,但苯妥英钠、卡马西平可降低托吡酯的血药浓度达48~40%。
(2)拉莫三嗪(LTG)
商品名为利比通,美国于1995年上市。拉莫三嗪口服吸收完全,2.5小时达峰浓度,生物利用度100%。蛋白结合率为55%,大部分由肝脏代谢,半衰期为24~29小时。拉莫三嗪可能作用于谷氨酸相关的神经递质,通过阻断电压依赖性钠通道而产生抗癫痫作用,类似于苯妥英钠及丙戊酸钠,对反复发作有阻滞作用。对儿童癫痫,拉莫三嗪为广谱抗癫痫药,对所有发作类型均有效,尤其对失神、非典型失神及失张力发作效果好。
儿童单药治疗初始剂量为2mg/(Kg.d),2周后加至5mg/(Kg.d),维持剂量为5~15mg/(Kg.d)。如与丙戊酸钠合用,初始剂量为0.2mg/(Kg.d),每2周增加0.5mg/(Kg.d),维持剂量为1~5mg/(Kg.d)。不良反应有疲倦、皮疹、呕吐、和发作频率增加,还有复视、共济失调、头痛,皮疹发生率为10%。儿童严重皮疹发生率为1:50到1:100,常发生在用药后4周,与丙戊酸钠合用时发生率增加。LTG不影响其他抗癫痫药的代谢,卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥可使其半衰期缩短为15小时,而丙戊酸钠可延长其半衰期至59小时,LTG与丙戊酸钠合用有联合作用。
(3)加巴喷丁(GBP)
1994年用于临床。作用机制不清楚,实验显示,它可能作用于受体,通过与神经细胞膜上的一种与氨基酸转运有关的肽相结合,影响细胞膜氨基酸的转运和细胞内代谢而起作用。其生物利用度为60%,达峰时间为2~4小时,不与血浆蛋白结合,实验证实它对部分性和继发全身性癫痫都有效。主要用于12岁以上及成人的局限型癫痫。
儿童最适剂量尚未很好建立,推荐剂量为15~30 mg/(Kg.d)。它的毒性很小,副作用与剂量有关,主要有嗜睡、头昏、共济失调、疲乏等。GBP与其他抗癫痫药物的相互作用不明显。
(4)氨已烯酸(VGB)
商品名为喜保宁,1995年用于临床。口服吸收快,达峰时间2小时,半衰期6~8小时。作用机制是通过抑制GABA转氨酶,增加脑内GABA的浓度,而加强抑制作用。早期主要用于成人难治性部分性癫痫,儿童抗痫谱要宽些,对儿童部分性发作、全身性发作、症状性婴儿痉挛症、Lennox—Gastaut综合征都有效。
推荐剂量为50~80 mg/(Kg.d),婴儿为50~150 mg/(Kg.d),治疗婴儿痉挛症的剂量为100~200 mg/(Kg.d)。不良反应少,有疲倦、多动、皮疹、个别病例有严重皮疹和血管神经性水肿。VGB对丙戊酸钠、卡马西平血药浓度没有影响,但可降低苯妥英钠血浓度20~30%。丙戊酸钠可使其半衰期延长。
(5)非氨脂(FBM)
1993年用于临床。口服吸收快,1~4小时达峰浓度,半衰期15~20小时,儿童较成人短。作用机制尚不清楚,可能作用于GABA受体,增强GABA作用,降低神经元的兴奋性。对失神、少年肌阵挛、失张力、部分性及全身性癫痫都有效。适用于难治性癫痫,Lennox-Gastaut综合征。
儿童初始剂量为15 mg/(Kg.d),维持量为15~45 mg/(Kg.d),应定期监测血药浓度。副作用有再生障碍性贫血、急性肝坏死,由于该药有严重的副作用,故儿童应谨慎使用。FBM与卡马西平合用时,可增加卡马西平的毒性反应,卡马西平剂量要减少30%。
(6)奥卡西平(OCBZ)
卡马西平的代谢产物,与卡马西平有同等的抗癫痫机制。推荐剂量儿童30~50 mg/(Kg.d),个体差异较大。副作用有皮肤过敏、头晕、复视等。
非抗癫痫药的辅助治疗
(1)钙离子拮抗剂
有研究显示,在癫痫发作时,细胞外钙离子立即降低,细胞内钙离子增加,同时神经递质释放也增加,从而提示癫痫发作中,钙离子起着相当重要的作用。目前使用的钙离子拮抗剂主要是可以通过血脑屏障的尼莫地平和氟桂利嗪。主要作用机制是阻断L、T型钙离子通道,阻滞钙离子内流。
(2)促肾上腺皮质激素(ACTH)及糖皮质激素
作用机制不清楚。外源性ACTH可能通过抑制下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素分泌而发挥作用。新近研究认为ACTH作为抑制性神经递质,可直接作用于GABA受体和苯二氮卓类受体,或作为一种神经调质,调节神经类固醇和腺嘌呤生成,对GABA间接发挥作用,从而起到抗癫痫作用。ACTH与强地松的作用相当,ACTH推荐剂量为20IU/d,肌肉或静脉滴注,2周后评价疗效,如果完全控制,则换强地松2 mg/(Kg.d),连续2周,如果ACTH无反应,可加量至30~40 IU/d,再用4周,如果再不能控制,则换强地松4周,总疗程3~4个月。激素治疗对70%婴儿痉挛症有效,但有1/3的患儿复发,再次治疗75%有效。
(3)丙种球蛋白
小儿难治性癫痫患儿血清中免疫球蛋白低于正常,并伴有IgG亚类缺陷,提示难治性癫痫可能与患者体内自身免疫功能异常有关。丙种球蛋白含有IgG,同时具备免疫增强及免疫抑制两方面的作用,其真正的作用机理并不清楚,推测免疫球蛋白于神经组织结合后起到稳定细胞膜的作用,但也不排除免疫球蛋白增强抗癫痫药物在体内的转运和利用。Lennox—Gastaut综合征应用大剂量的免疫球蛋白有一定效果。静脉注射人血丙种球蛋白总量为800~2500 mg/Kg,分50~60天。但也有学者认为丙种球蛋白治疗难治性癫痫没有肯定的疗效。
(4)促甲状腺素释放激素
曾试用于难治性癫痫,有50%有效,但由于药源和价格问题,目前难以广泛研究。但有学者认为疗效不肯定。
(5)别嘌呤醇:
抑制次黄嘌呤转化为黄嘌呤,次黄嘌呤可能是安定类受体的内源性结合物,故有一定抗惊厥作用。开始剂量为3~10 mg/(Kg.d),最大剂量为15 mg/(Kg.d)。
酮食疗法
古书上早有记载:食物疗法可以治疗癫痫。人们发现饥饿的时候身体内会产生酮体,它可控制癫痫发作,因此,有人设计了一些可以产生酮体的饮食,即生酮饮食。生酮饮食产生于20世纪20年代初期,后来因为抗癫痫药物的出现而被人们放弃,70年代又重新用于临床,尤其是治疗难治性癫痫。
1、作用机制
酮食疗法的作用机制并不十分清楚,曾有许多学者提出许多假说,但都不能圆满解释它抗癫痫的机制,目前尚处于探索阶段,研究提示可能主要通过以下方式,降低神经元的兴奋性,导致癫痫发作的减少和停止。
(1)改变大脑的能量代谢,从而改变了脑的兴奋性
采用酮食治疗在动物模型的研究发现,脑的各个功能区在发育的不同阶段都有局部糖代谢和β-羟丁酸(β-hydroxybutyrate, β-OHB)水平的增加,糖原合成及已糖的转变都有改进,从而增加脑内能量储存,提示糖代谢及酮体的形成是脑部获得新功能所必须的。癫痫发作时,脑内葡萄糖过多消耗而摄入减少,脑内能量不足;而此时,血-脑屏障的通透性提高,酮体能迅速通过血-脑屏障补充脑内能量的不足,影响大脑的兴奋性。在癫痫动物模型和病人中均发现酮食治疗后脑内能量明显增加。因此,脑能量的贮存增高可能是酮病状态下脑组织具有抗痫性的最主要因素,而β-OHB和乙酰乙酸是酮食具有抗痫性发挥作用的关键性酮体。
(2)引起神经元和神经胶质特征性的改变,减少神经元的兴奋性,减少痫性发作。
(3)引起神经递质功能和突触后传递的改变,使体内兴奋和抑制系统的平衡被破坏,从而破坏了神经元高度的同步化放电,使癫痫发作的频率减少。
(4)引起了充当神经调质、能调节神经元兴奋性的循环因子变化,抑制神经元的兴奋性和同步放电。
(5)引起脑部外环境,如水、电解质和pH等改变,通过这些物质的神经调节器功能,从而调节中枢神经系统的兴奋性。
2、适应征
对全身强直-阵挛性发作、肌阵挛性发作、全身强直+失张力发作、复杂部分性发作、全身强直+肌阵挛+失张力发作等多种难治性癫痫有效,对一些难治性癫痫综合征也有效,如Lennox-Gastaut综合征。
3、方法
酮食疗法主要适用于1~15岁的儿童,尤其是对2~5岁儿童效果明显,1岁以下的婴儿低血糖发生率增高,同时难以坚持。生酮饮食就是食谱中含有较多的脂肪、较少的碳水化合物或基本不含碳水化合物。若按重量计算,蛋白质和碳水化合物之和占20%,脂肪占80%。若按热卡计算,脂肪占90%(中链甘油三酯占50~70%,其他脂肪占11%),碳水化合物和蛋白质占10%。总热量是同龄儿童的75%,一般为60~80卡/Kg。由于儿童正处于生长发育的阶段,应该保证蛋白质1g/Kg,液体量保证在60~65ml/Kg.d。
副作用
进行酮食疗法的开始阶段,病人可出现饥饿和口渴,并可出现抗癫痫药物中毒反应。酮食疗法的主要副作用有:①结石:结石的发生率约为5%,一旦发生儿童多有血尿。②低蛋白血症:由于酮食中蛋白质含量较低,尤其是儿童处于生长发育的阶段,蛋白质需求量大,故儿童更应注意低蛋白血症。③高脂血症:高脂酮食可能引起血脂的升高,甘油三脂和高密度脂蛋白的比例也生高。④其它:高尿酸血症、酸中毒、维生素D缺乏等。
迷走神经刺激治疗
迷走神经刺激作为难治性癫痫的一种新疗法已经越来越多地应用于临床,有研究显示,用迷走神经刺激治疗可使约35%的难治性癫痫发作频率减少50%以上。在美国和欧洲已被批准用于治疗年龄超过12岁的青少年和成年难治性部分性癫痫患者。
目前认为,对不适宜作切除手术的顽固性癫痫,有复杂部分和(或)继发性全身发作者,均适宜行迷走神经刺激术治疗。具体条件是:年龄12-65岁,复杂部分和(或)继发性全身发作。特发性或结构性起源的癫痫,癫痫发作频率每月多于6次,发作间期少于3周,用1-3种抗癫痫药物达稳态浓度,治疗1月后失败的病人。
迷走神经刺激治疗难治性癫痫的机制至今尚未完全明确,推测可能通过直接与孤束核及其它相关结构的联系,使癫痫发作阈值提高而产生抗癫痫效应;或通过增加抑制性神经递质的释放和减少兴奋性神经递质的量而发挥抗癫痫作用。此外,神经-内分泌-免疫调节网络在迷走神经刺激治疗中,也可能发挥作用。如迷走神经刺激使胰岛素分泌增加,后者通过血脑屏障并对中枢神经系统产生不同作用。
迷走神经刺激治疗的副作用少,最常见的是声音嘶哑或声音改变,咽痛,少数可出现咳嗽、呼吸困难。
(四)外科手术治疗
手术适应症
癫痫的手术治疗开始于19世纪晚期,但在儿科领域的发展仍十分缓慢,可能与癫痫病程可以自限有关,尤其是智力正常的儿童,因此要准确判断癫痫的自限性,合理选择适宜手术的难治性癫痫病人。
有学者提出了癫痫手术治疗的适应征:①药物不能控制的难治性癫痫(经过正规抗癫痫治疗2年以上,抗癫痫药物血药浓度在治疗范围内,仍然不能控制发作,每月平均发作四次以上,严重影响学习和工作);②MRI或CT已显示有可被手术切除的异常结构;③已证实发作起源于可见的单一病灶;④智商大于70;⑤无其他的手术禁忌症。
2、癫痫病灶定位的方法
癫痫灶的确定在癫痫手术中非常重要,切除的病灶必须非常局限,术后不会留下严重的后遗症。没有一项单一的检查可以确定癫痫灶,只有多种检查相符合时才能确定。定位诊断采用的方式包括非损伤性和损伤性检查,须结合脑结构与功能的检查。
头颅影像学(CT、MRI)是目前常用的非损伤性脑内病灶定位方法,CT多适用于显示较大结构改变及有无钙化;MRI能够发现皮质结构的细微变化和组织信号强度的变化,已经成为鉴别症状性癫痫病因的较敏感而特异影像学方法,癫痫灶结构异常定位诊断多依靠MRI。单光子发射断层扫描为功能性影像学检查方法,它是以放射性核素为示踪剂来发现脑部由于血流灌注改变而引起的局部异常,在发作时或发作刚结束是进行检查对癫痫的定位有100%的准确性。正电子发射断层扫描也是脑功能定位方法,通过脑组织对同位素摄取量的不同来测定不同部位的葡萄糖代谢率以及局部脑血流量。如果对结果不一致的资料来准确定位病灶,则需将检测电极置于硬膜外、硬膜下或脑组织深部。硬膜外电极能保持硬脑膜完整性,较为安全,但对颞叶癫痫的监测受到限制。硬膜下电极对于收集皮质和内侧颞叶的信号特别有效。深部电极用于定位颞叶和额叶的致痫灶,其敏感性高于表面电极。
3、癫痫外科手术的方式
大多数的学者认为,儿童的致痫灶常不稳定,而且有的癫痫有自限性,实施手术的最佳年龄为12~30岁。
癫痫的手术方式有:①大脑半球切除术:切除一侧大脑半球,适用于各种预后极差又不能采取其他手术方式的恶性癫痫综合征。有效率75~85%,术后并发症有偏瘫、脑积水等。②胼胝体切开术:适用于频繁的强直性或失张力性发作。手术的目的是提高生活质量而不是控制发作。手术对80%的患儿有效。③颞叶皮质切除术:治疗起源于颞叶的复杂部分性发作,术后并发症常为记忆力减退,失语和象限盲。④颞叶以外皮质切除术:儿童最常用的手术方式,对多种发作形式有效,有效率70%。⑤多处软脑膜下横切术:它可以破坏神经间的横向联系而不损伤皮质外的轴突,从而达到既不产生神经生理缺陷,又可控制癫痫活动扩散的目的,手术有效率接近100%。⑥立体定向放射外科治疗:以伽码刀为代表的立体定向放射外科技术已开始应用于难治性癫痫的治疗,它的优点是定位精确、创伤小、并发症少的优点,手术的目的是毁损癫痫灶、干扰传播途径、降低神经元的兴奋性,有效率70%。

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